来自 科学人生 2019-10-23 17:16 的文章
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4抗原在肿瘤临床中的成效,4抗体原来是那样差别

近期,越来越多的证据表明针对CTLA-4靶点的抗体药物并没有通过阻断CTLA-4/B7信号的方式来发挥功效。伴随着对癌症免疫治疗中的CTLA-4免疫检查点学说的质疑,一些最新研究指出,通过改造优化抗体等手段来增强抗体对肿瘤内调节性T细胞的清除,可以让CTLA-4的癌症免疫疗法“更上一层楼”。通过阻断人体抗肿瘤反应的抑制信号来增强患者对肿瘤的免疫应答被认为是当前最有希望的新型癌症免疫疗法。CTLA-4和PD-1被认为是免疫系统的两个重要的检查点 (Checkpoint),它们对T细胞的免疫反应起着负向调控作用。近年来,CTLA-4的抗体药物,特别是美国FDA批准用于临床治疗的Ipilimumab,在治疗晚期转移性黑色素瘤等肿瘤上取得了较好的疗效。随着对CTLA-4抗体药物的作用机制的深入研究,流行的CTLA-4免疫检查点学说(CTLA-4 Checkpoint Blockade Hypothesis)受到了挑战(详见本网先前发表的《华人科学家叫板CTLA-4免疫检查点阻断假说》)。美国马里兰大学医学院刘阳教授和郑盼教授领导的免疫治疗联合课题组,是第一个发表论文公开质疑CTLA-4免疫检查点阻断假说的研究团队。近日,来自此研究团队的唐飞博士撰文指出,针对CTLA-4靶点的药物开发和疗效提升需要依赖于强化肿瘤微环境中调节性T细胞 (Treg cell)的去除,而不是提高抗体阻断CTLA-4/B7相互作用的能力。与此对应的是,最近发表的来自不同研究小组的最新研究成果,则进一步支持CTLA-4抗体药物的作用机理是依赖于抗体重链恒定区Fc和免疫细胞Fc受体所介导的肿瘤内Treg细胞的清除。结合以前报道的接受Ipilimumab治疗的黑色素瘤病人的临床数据的一篇文献,笔者将一一解读这些与CTLA-4抗体在肿瘤治疗中的作用机理相关的文章,并简要阐述其主要观点。抗体的Fc片段对抗CTLA-4的免疫治疗发挥功效是必不可少的此篇来自美国哈佛大学麻省总医院和Dana-Farber癌症研究所的报道明显驳斥了CTLA-4免疫检查点的假说,在其论文的摘要中,对“Checkpoint”这一说法也加上了引号。研究者开发了针对CTLA-4的高亲和力羊驼重链抗体片段H11。H11缺少抗体恒定区Fc部分,但它能单价结合CTLA-4,并且通过封闭CTLA-4上的配体结合基序来有效抑制CTLA-4与其配体B7之间的相互作用。利用标记H11和全动物免疫-PET体内可视化技术,他们发现表面可及的CTLA-4主要局限于肿瘤微环境。尽管如此,H11介导的CTLA-4阻断不能发挥抗肿瘤的功效。如果在H11上安装鼠IgG2a重链恒定区Fc,则显著增强其抗肿瘤反应。若同时施用没有Fc片段的H11,则安装了鼠IgG2a Fc片段的H11则被大大减弱抗肿瘤效果。这些小鼠活体实验,强有力地证明了CTLA-4依赖的抗体和Fc受体的结合, 而不是对CTLA-4/B7作用的阻断,能解释CTLA-4抗体的抗肿瘤作用。抗体Fc部分的效应功能贡献于人CTLA-4抗体的活性此项来自英国伦敦大学学院癌症研究所的研究清楚地表明,对高免疫原性的肿瘤,通过优化抗体的Fc片段,或者采用高亲合力的Fc受体突变体,可以增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC),从而明显改善CTLA-4抗体的治疗结果。作者分析了来自human Fc受体人源化小鼠的样品以及黑色素瘤、肺癌和肾癌病人的临床标本,发现CTLA-4异常高表达于肿瘤浸润的Treg细胞表面,其表达水平显著高于外周的Treg细胞以及外周和肿瘤中的效应T细胞。这些证据进一步提供了CTLA-4抗体能够选择性删除肿瘤微环境中Treg细胞的理论基础,而一系列的小鼠抗肿瘤实验也支持肿瘤内Treg细胞的消除是human IgG1(如Ipilimumab)和IgG2 (如Tremelimumab)亚型的CTLA-4抗体活性的基础。此外,作者发现在晚期黑色素瘤患者中,病人对Ipilimumab的反应与其Fc的III性受体CD16a-V158F高亲合力多态性相关。Ipilimumab靶向黑色素瘤患者的调节性T细胞这项研究成果来自瑞士洛桑大学医院的Ludwig癌症研究中心和肿瘤免疫生物学实验室。作者对经过Ipilimumab治疗的29位患有晚期皮肤黑素瘤的病人进行了临床研究,其中有15位患者对Ipilimumab的治疗有响应,而14位对Ipilimumab无反应。通过多色流式细胞术,ADCC测定和免疫组织化学,作者分析了病人的外周血单个核细胞和转移的肿瘤样本。他们首次发现Ipilimumab可以使离体的表达CD16(FcγRIIIA)的非经典单核细胞参与到ADCC介导的对Treg细胞的裂解,而CD16阴性的经典单核细胞却不能。此外,与非反应患者相比,响应Ipilimumab单抗的患者其表达FcγRIIIA的非经典单核细胞在治疗前的基线外周频率明显更高。在肿瘤微环境中,应答者在基线时具有较高的高表达Fc受体的巨噬细胞的比率,并且在治疗4周后其肿瘤浸润的Treg细胞明显减少。这项利用临床病人样本的研究,相对于利用小鼠肿瘤模型的研究,更可靠地表明了Ipilimumab是通过活体靶向清除肿瘤内Treg细胞来发挥治疗效果的

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James P.Allison教授

8月10日,发表在Cell杂志上题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade”的研究中,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们证实,阻断T细胞上两种不同免疫检查点的癌症免疫疗法——CTLA-4抗体和PD-1抗体——是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击。

癌症免疫疗法的先驱James P.Allison教授是这篇论文的共同通讯作者。他是MD安德森癌症中心免疫学系主任,也被称“CTLA-4抗体Yervoy之父”。去年9月,Allison教授荣获了有着诺奖风向标之称的汤森路透“引文桂冠奖”。Allison教授说:“这两种疗法使用的细胞机制大多没有重叠,这也解释了为什么将它们联合使用比单独使用更有效。”

该研究中,科学家们分析了经CTLA-4检查点抑制剂或PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤的浸润免疫细胞。为了表征浸润细胞,他们共分析了33个表面标志物和10个细胞内标志物。

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2研究主要获得了以下4点发现:

第一,抗PD-1和抗CTLA-4(Anti-PD-1 and anti-CTLA-4)利用了不同的细胞机制;

第二,对不同肿瘤模型的T细胞响应基本上是相似的;

第三,抗PD-1和抗CTLA-4都会靶向耗竭样CD8 T细胞(exhausted-like CD8 T cells)亚型;

第四,抗CTLA-4诱导了ICOS Th1-like CD4 T细胞扩增。

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具体来说,研究小组在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性较差的另一癌症模型中进行了这些实验。结果发现,在两种肿瘤类型中,CTLA-4检查点抑制剂和PD-1检查点抑制剂两种药物通过促进相同的T细胞浸润发挥作用。因此,它们的细胞机制似乎与肿瘤特征无关。

随后对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示,抗PD-1和抗CTLA-4治疗各自扩大的T细胞群体与在小鼠模型中观察到的一致。

Allison教授强调:“检查点阻断疗法的临床成功已经超出了我们对这些药物作用机制的理解。我们需要更深入地了解这些药物背后的基础科学,以便能够更有效地利用它们。”此外,研究人员表示,还需要更大的研究来证实和进一步理解这些发现。

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3CTLA-4抗体和PD-1抗体可治疗多种癌症

作为最早上市的免疫检查点抑制剂,Yervoy的作用机制是阻断T细胞上“刹车”蛋白CTLA-4的活性,恢复免疫系统对抗癌症的能力。Ipilimumab最早于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。目前,有大量的临床试验在开发它作为单药或联合其它药物治疗多种类型的癌症。

PD-1抗体是FDA批准的第二类免疫检查点抑制剂,也是目前癌症免疫疗法中最成功的药物之一。目前已上市的两个PD-1抗体Opdivo和Keytruda已被批准用于治疗8个适应症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌以及携带微卫星不稳定性高的实体瘤。

然而,尽管适应症很多,但目前,仅约有15%-25%的患者能够响应这些药物。研究人员正在积极寻找生物标志物来指导治疗,以及探索新的联合疗法方案。Allison教授的团队也一直在从事相关的研究工作。

4如何为癌症免疫疗法找合适患者?

去年8月1日,他的团队在Cancer Discovery上发表了题为“Analysis of Immune Signatures in Longitudinal Tumor Samples Yields Insight into Biomarkers of Response and Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade”的论文。该研究发现,早期治疗期间肿瘤活检中的免疫响应分析将帮助预测哪些黑色素瘤患者能够获益于特定的免疫检查点阻断药物。

参与该研究的转移性黑色素瘤患者最初接受了CTLA-4阻断治疗,病情发展后,又接受了PD-1阻断治疗。研究人员对在治疗期间多个时间点采集的纵向组织样本进行了免疫特征分析。具体来说,他们分析了T细胞类型、蛋白标志物等。

研究发现,在接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗前,响应者和非响应者之间没有免疫生物标志物差异,但当治疗开始后,响应者肿瘤中杀伤T细胞的密度明显更高。

46名接受PD-1抗体Keytruda治疗的患者中,有13人产生响应。早期抗PD-1治疗活检(anti-PD1 on-treatment biopsies)中,研究人员发现,几乎所有12种免疫标志物在响应者和非响应者之间存在统计学上的显着差异,其中包括了肿瘤中的杀伤CD8 T细胞、CD4辅助T细胞和CD3 T细胞,以及PD-1、 PD-L1、LAG-3的表达等。

这一研究成果有望帮助更精准地找到能够获益于免疫检查点阻断疗法的患者。

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5或可通过检测IFN-γ基因预测患者对ipilimumab的响应

Allison教授团队另一项重要的相关成果于去年9月发表在Cell杂志上(题目:Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy)。他的妻子Padmanee Sharma博士是这篇论文的通讯作者。

这一研究发现,黑色素瘤依靠一条免疫反应通路中的基因突变来抵抗ipilimumab的治疗。这些突变引起的IFN-γ信号缺失首次阐明了肿瘤细胞抵抗ipilimumab背后的机制。

科学家们认为,这一研究成果表明,未来或许通过检测IFN-γ基因预测患者对ipilimumab的响应,同时,可以探索对抗IFN-γ相关抵抗的新型组合疗法。

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