来自 科学人生 2019-10-23 12:38 的文章
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非小细胞肺结核EGF卡宴靶向药鹿死谁手,肺水肿

有不少病友询问一些肺癌的问题,我集中给总结一下,我的这些总结也是来源于一些病友临床经验和一些医生的解答,希望能为更多病友解决一些问题,我会用一些白话来分享,一些医学术语此估计不百度是不会明白的,总结不是治疗依据仅供参考,一切以医生的治疗为主,此文章有不足方面希望有这方面经验的医生或者患者来补充,毕竟不是学术论文会有瑕疵敬请见谅!只想能帮助一些初步接触肺癌的病友,也许会少走一些弯路。这次主要介绍一下怎么确诊与分期还有比较热门的靶向治疗及其副作用。1、靶向治疗和化疗相比有哪些不同?靶向治疗针对传统的化疗来讲是作用在新的位点的药物治疗,其实化疗跟靶向治疗都是药物治疗,化疗是作用在细胞内的各个位点上,比如每个细胞都有的有丝分裂不同的时相等。但是现在化疗这条道上,原有的细胞毒药物的路走到瓶颈了,再往上很困难很多新药没有出来。其实肿瘤增长不仅有细胞内的有丝分裂过程还有其他过程,比如说细胞周围的血管生成、细胞周围的环境改变对肿瘤的影响。恶性肿瘤需要启动、信号传导等引起无限增殖过程,如果阻断这个信号传导,即可阻止细胞增殖,针对这些靶点研制的药物就是现在比较热的靶向药物,靶向治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱,以此确定针对特异性靶点的治疗方法。某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活,这种现象称为致癌基因依赖。识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性,已经有识别致癌驱动因子包括KRAS,EGFR,EML4-ALK等。确定致病基因的非小细胞肺癌服用个体化治疗靶向药物有针对性疗效,普遍适用的靶向药物包括,吉非替尼、厄洛替尼针对EGFR,克唑替尼?针对EML4-ALK等。后面会附图说明。2、为什么要进行基因检测?靶向药物并不是对所有人都有效,临床结果显示,不经筛选的使用靶向药物,平均有效率仅为30%-40%。就像一把钥匙开一把锁,所有的靶向药物都有特定的适用患者,只有携带了特定基因变异的患者才有更好的治疗效果,如果错用靶向药物,可能疗效不显著,甚至会延误治疗、加速病程恶化。3、基因检测首先要检测哪些基因?只要有相应的靶向药物的基因都需要检测。比如现在有针对EGFR基因突变的靶向药,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等,因此,EGFR基因一定做检测。此外,目前还有一种靶向药物—克唑替尼,它对于存在ALK融合基因突变、ROS1基因突变以及较少出现的NKRP1融合基因突变的病人,均有很好的效果。因此,对于家庭条件较好的患者,建议这三个融合基因都需要做检测。将来会有更多的突变基因被发现,更多的靶向药应用到临床。总而言之,只要有相应的靶向药物存在,所有的基因都应该常规做检测。4、肺癌靶向治疗为什么会耐药?肺癌靶向治疗,耐药的发生率基本上是100%。因为目前肺癌靶向治疗作用原理,就是抑制肿瘤的信号传导,造成肿瘤生长停滞、细胞萎缩或者坏死。然而,一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用,所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时,肿瘤细胞会自寻新的“生路”,选择其他通路合成自身生长所需要的物质,久而久之,分子靶向药物就失去了作用,从而产生耐药性。实际上,靶向药治疗肿瘤的过程,也是肿瘤细胞逃避打击的过程。从某种意义上讲,经过多重治疗之后,筛选下来的肿瘤细胞,可能是非常顽固、十分耐药的。因此,就目前的靶向药物而言,耐药几乎一定会发生,只是时间长短不一样。有的原发性耐药,服药一个月后疾病就进展了;有的可能持续十年才会出现疾病进展。另外,有些患者出现耐药的表现为肿瘤局部进展,这时做局部的处理即可;如果患者出现了有症状的、大面积的、快速的疾病进展,此时我们就需要调整治疗方案,不建议再继续这种靶向治疗。5、不进行基因检测能使用靶向药吗?由于肺是人体中体积较大的器官,因此,并不是所有的肺癌患者都能通过肺穿刺获得活体标本。如果瘤体处于肺部的远端且比较小,即便做肺穿刺也不一定能获取病灶标本。另外,肺癌是一种与吸烟关系密切的肿瘤,有些老年病人或者长期吸烟的患者肺功能出现严重障碍,因此不适合进行肺穿刺,这类患者做纤维支气管镜也不能获取活体标本。即便有可能获取一个小标本来明确病理诊断,也没有多余的标本进行基因检测。因此,这些患者都是不能做基因检测的人群。随着技术的提高,临床上这种人群正在逐渐缩小,但并不能完全排除。虽然他们最后不能获取准确的基因检测结果,但这并不意味着他们不能进行靶向治疗,临床上还是可以根据他们是否属于优势人群,来考虑是否可以进行靶向治疗。所谓“优势人群”主要是指不吸烟的肺腺癌患者,这些患者EGFR基因突变阳性率为50%—60%,基因突变阳性患者使用EGFR-TKI治疗,如特罗凯、易瑞沙、埃克替尼等药物,有效率可以达到70%,所以,“优势人群”的总体有效率可能达到42%。另外,如果这些病人不能耐受化疗,他们也可以先选用靶向治疗,这样有效率比较高。6、靶向治疗也有很大的副作用吗?靶向治疗的副作用总体要比化疗小得多,其总体发生率明显低于化疗,而且大多数副作用都是轻中度,重度副作用发生率小于10%。靶向治疗的副作用主要表现为皮疹与腹泻,部分患者可出现肝功能异常,肾功能损害发生率非常小。另外,极少患者会出现间质性肺炎。而且目前资料显示,任何药物都能够引起间质性肺炎,靶向治疗后间质性肺炎发生率并没有高于化疗。总体来说,靶向治疗的副作用都是病人能够耐受的,而且病人对这些副反应的处理只需在家进行药物治疗。而化疗的一些副反应如恶心、呕吐、粒细胞下降、粒细胞下降后的发烧等,还需要入院进行检查。所以,相较于化疗,靶向治疗的毒性比较小。7、耐药后如何换药?如果患者确实出现耐药,最好的方法就是再做一次病理活检,进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术,能够大概了解患者发生耐药的原因。比如EGFR突变患者服用靶向药后出现耐药,50%~60%是因为再次发生基因突变,这种突变为T790M突变,此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增,这时建议继续使用原来的靶向药物,再加上MET抑制剂。此外,还有一些患者会出现病理转化,比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌,这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。主要常见副作用1、皮疹主要集中在脸部,尤其在鼻翼一带,及至下巴;头后部毛发下;之后长在胸、腹部和大腿前面。色红艳,带白色脓头,隆起,几天后萎谢平伏,留暗色痕若干日子。不痛,不痒,因此容易耐受,最好不理会,不抓;抓破了或擦破了脓头,可涂百多邦;洗脸时动作需轻柔,否则擦破皮疹会满脸是血;最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效,可试,但不可近嘴、眼。切勿按中医湿热毒处理而内服中药,会因小失大。首次使用易瑞沙皮疹量最多,之后随着用药时间增加,皮疹量会逐渐减少。治疗肿瘤的效果与皮疹量的多少无关。2、鼻腔出血鼻腔里的毛细血管会自行破裂,血液渗出,血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块,堵塞鼻腔影响呼吸;如果鼻咽处有痰,吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块;从肺腔里咳出的痰,因会经过咽喉部,也会带出血丝甚至血块。有人为此惊惶,以为病情进展,以为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。其实只要不是一口一口地咯血,这种痰里带血的现象是易瑞沙的正常表现之一,可不理会。如果鼻腔每天出血较多,鼻孔干血阻塞严重,可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏,目的是保湿,使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。不过只要每天抠鼻子时小心,动作轻柔,就不必涂眼药膏于鼻孔里。3、腹泻最多的腹泻发生在早餐一小时多之后,泻前下腹扭痛,急迫,如厕时迅速排出浆糊样便,浮于水面,一冲即散;此便有不尽之感,排了还想排,似延绵不绝;如厕后腹部不适即消失。发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故,胃内负荷增加,压力通过肠传导到直肠,直肠蠕动,把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。最好的对付办法是不要吃得太饱,水不要一次喝得太多;尤其不要吃凉物,喝凉水,摄入的东西必须等于或高于体温;其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”,或者服用思密达也是不错的药,思密达不进入血液给胃镀一保护膜。4、影响血象靶向药吃上一个月血小板就会升高,血小板无限地升高不是好事,于抗癌和维持良好的血液循环都极不利,常有数年吃靶向药而发生血栓、脑梗阻、脑白质或心脏问题的;因此血小板一但超过250,就得每天服一片100毫克的“拜阿司匹林”,直到血小板降到250以下才停拜阿司匹林;拜阿司匹林虽是肠溶,但仍需要在餐后服用,不要空腹服用,以防长期服用导致损伤肠壁。5、谷草转氨酶升高靶向药物可使谷草转氨酶轻度升高,表明它可轻度损害肝细胞膜。如果谷草转氨酶在正常值上限2倍以下,并不会再升的话,可以不理;如果担心继续上升,可服天津出的水林佳,即水飞蓟宾胶囊;该药要在餐中吃,可在早、晚餐的中途各服吃2粒。6、睡眠不稳会有半夜易醒的现象,像中医说的上火,这对身体无什么影响,如果想睡得好一些,可在睡前喝一杯的淡盐水。7、手足甲沟炎:临时简单的办法是拆开头孢胶囊,用药粉敷于患处;要根治的话,必须自行动外科手术剪除嵌进趾头肉里的趾甲。8、短时心率加快中午时心率明显加快,感觉轻微不适,无需处理,下午时会自动回复正常;也可在每天早餐中途预防性服用辅酶Q10软胶囊1粒。9、血脂血压血压轻度升高,150以上/90以上;持续数天如不自行下降,则可每天早晨服络活喜1片。10、肠胃不适这是最常见的副作用,恶心、呕吐,可以把姜切从很细的姜丝,加一点盐一起泡水喝,再服用吗丁啉,胃复安等,尤其是服用克唑替尼的患者,呕吐严重必要就停两天药,再有就是一天一粒一天两粒逐渐适应在加回原剂量,最好还是可以克服一下毕竟减剂量会影响药效的。11、粘痰和呛咳早晨或喝水后不久,偶有极少量粘痰粘附喉咙,难以清除;偶然会喉咙突然觉痒而发生呛咳;应对办法是含服“复方甘草片”,缓慢咽下口腔里渐溶出的药汁。12、胸闷多次在躺下睡觉时出现胸闷,心脏似有压迫感,需大口呼吸和深长呼吸,有缺氧感;估计其时心肌缺血,心脏功能下降;加服大剂量辅酶Q10软胶囊数天后改善,胸闷症状消失。13、便秘主食不要过精,适当摄入粗粮,豆类,新鲜蔬菜水果等。每天六到八杯水,药物方面“乳果糖”上面总结的是一般常见的副作用还有一些少数的副作用皮肤色素沉淀,下肢水肿等,上述副作用仅供参考,最终以医生医嘱为准,是药三分毒这个道理大家应该都明白!ps(药物根据个人情况在医生指导下使用)服用靶向药几点注意1、一般EGFR靶点先服用一代靶向药,易瑞沙,特罗凯,凯美纳,这里说明易瑞沙副作用比较小服用的人也比较多,特罗凯有吸烟史和脑转的服用比较好,凯美纳和易瑞沙差不多副作用略大。2、一代靶向药耐药后如何选择的问题,这要看耐药时间个患者具体情况具体分析,有几种方式,直接跳到三代服用9291,这样选择比较多,再有就是一代靶向药联合4002,还有服用二代靶向药2992的,为什么不一代一代的服用有的跳过二代呢,2992对一代突变T790不是特别敏感所以有的患者只能跳过。3、还有就是C-MET扩增的184和280,这两个耐药后可以互换。4、三代靶向药耐药后怎么轮换这是一个几句话说不清楚的问题,是怎么联药使用,联什么药使用这个没有明确的方案,只能因人而异。

一提到靶向药治疗,肯定先想到肺癌,因为目前非小细胞肺癌获批的靶向药最多。肺腺癌有比较高频的驱动基因突变,如EGFR在亚裔肺腺癌占比约50%以上。

国内已经上市了多种EGFR靶向药,且已经进入医保,对于肺癌患者来说这是很大的幸运。但是,请注意,用药前患者一定要做基因检测,确保有EGFR基因突变。

图片 1

美国获批的EGFR靶向药有:

一代:易瑞沙、特罗凯

二代:阿法替尼、达克替尼

三代:泰瑞莎

中国上市的有:易瑞沙、特罗凯、泰瑞莎和国产凯美纳

对于肺癌患者和家属来说,检测出来基因突变,有靶向药物可以吃了,但是却也时时刻刻面临着抉择。首先用哪一种靶向药物?什么时机进行相应的基因检测? 耐药后的治疗措施是什么?

依照目前的医学指南,非小细胞肺腺癌患者在进行靶向治疗前,必须进行驱动基因检测,只有驱动基因阳性突变的患者,才推荐使用针对性的靶向药物治疗。

EGFR基因突变是肺腺癌比较高频的基因突变,其中19号外显子缺失突变、21号外显子L858R突变是常见基因突变,有第一代靶向药物、第二代靶向药物和第三代靶向药物可选。

首治药物选择一般规律

EGFR基因19突变:首选易瑞沙,有脑转情况选特罗凯

EGFR基因21突变:特罗凯、凯美纳

EGFR基因20 T790M突变:泰瑞莎

原因:

凯美纳和特罗凯对21基因突变的敏感度,强于19基因突变;

易瑞沙敏感度对19基因突变的敏感度,强于21基因突变。

易瑞沙多年不耐药的奇迹容易在19基因突变的病友中找到;

凯美纳或者特罗凯多年不耐药的奇迹容易在21基因突变L858R的病友中找到。

“大哥”和“三弟”PK一线地位

目前泰瑞莎尚未获批用于肺癌一线治疗,所以很多患者还是先使用第一代易瑞沙或特罗凯,或第二代靶向药物阿法替尼,后面进行基因检查出T790M之后使用第三代靶向药物泰瑞沙。

正常的思路是:一线选易瑞沙、特罗凯,耐药后还有备用药易瑞沙。但是,真实世界真的是这样的吗?

请看下面几个研究数据:

图片 2

我们不难得出结论:易瑞沙一线耐药后再用泰瑞莎的总体无进展生存时间为19.6个月,而一线直接使用泰瑞莎的总无进展生存时间为18.9个月,获益几乎相同。

表面上看,好似如何选择都可以!但实际上,我们应该考虑到能够进入到二线治疗患者的比例,是不是所有的患者都会继续耐受二线治疗。其实,一线使用第一代或第二代靶向药物的患者,只有70%左右的患者进入了二线治疗,有些病人可能是快速进展,或者是身体原因不愿意进入二线治疗。

一线耐药后,仅25%有机会用泰瑞莎

如果再考虑到T790M突变比例约为50%-60%,所以理论上只有35%-42%的患者在二线能够使用到第三代靶向药物。这里再考虑到基因检查的灵敏度问题,很多时候一些患者即便是存在有T790M突变,但实际上未能及时地检测出来,这部分患者也失去了使用第三代靶向药物泰瑞沙的机会。

有统计数据表明真正在二线能使用到第三代靶向药物泰瑞莎的患者不到25%。也正是基于这些问题,国外一些临床指南已经推荐将第三代靶向药物泰瑞沙首先使用,以给患者更好的生活质量,更长的生存期。我们国家可能也会很快批准泰瑞沙用于肺癌的一线治疗。

但是,还有个问题就是药物的价格问题,易瑞沙(2358元/10粒)、特罗凯(12800元/28粒)的价格肯定要比泰瑞莎(15300元/30粒)低。这些靶向药都是一天口服一粒,一个月需要花多少钱,自己掰掰手指头算一下。所以,对于家庭经济差的患者来说,一线直接用泰瑞莎经济压力还是很难承受的。到底该如何选择,就由患者和家属根据实际情况自己决定了!

泰瑞莎耐药后怎么办?

如果先选择第一代或第二代靶向药物,耐药之后还有可能选择第三代靶向药物。而如果先选择第三代靶向药物,那耐药后该如何处理?

泰瑞沙用于一线的临床研究已经有了相应的数据,其中比较高频的是C797S,MET扩增,但是没有T790M突变,这一点比较好理解,因为三代药物本身就是抑制T790M的。相比泰瑞沙用于二线治疗后耐药,泰瑞沙用于一线治疗的耐药突变要简单一些。

C797S的耐药突变可以使用第一代靶向药物治疗

MET扩增则可以使用克唑替尼等治疗

HER2扩增可用阿法替尼

其他耐药突变对应靶向治疗药物即可

新思路:EGFR靶向药联合抗血管药物

有研究报道,一代靶向药物联合抗血管生成的靶向药物,延长了半年左右的无进展生存期。但是问题是,EGFR靶向药物和贝伐单抗联合使用不是很方便,因为贝伐单抗是蛋白大分子药物,这个药物需要在医院通过静脉注射的形式。

当然也可以使用小分子抗血管靶向药物如安罗替尼来替代贝伐单抗。这样可以便于患者服用。但总体而言,这种联合用药办法还没有较大的数据验证,未写入临床指南,患者就医时最好还是谨遵医嘱。

靶向药耐药,加大剂量不可取

在患者的潜意识里面,往往认为,药物失效出现耐药迹象后,加大药物剂量可能会抑制病情进展。然而,这一想法是错误的。

如果影像学检查发现了病情进展,比如CT检查发现病灶增大判定为病情进展,这个情况下,是不建议继续使用靶向药物的。即便是加大药物剂量,短时间有可能会有点效果,也不会持续很长时间,还是要尽快明确病情进展的原因,更换有针对性的治疗措施。

靶向药可以往复使用

还有一点很重要,不是说某一种药物耐药之后,这个药物完全不能再次使用了,也不是所有的患者都可以再次有效。在靶向药耐药后,在间隔其他治疗措施,如化疗、抗血管生成的靶向治疗之后还可以再用回靶向药的。

一般而言,建议患者再次使用靶向药的时候重新进行基因检测,明确耐药基因突变情况,再确定治疗方案。

对于靶向药的选择也有很大的讲究,特别是耐药后又该怎么办?患者肯定是希望能够最大程度的延长生存期,保证生活质量。所以,一个经验丰富的肺癌专家给出专业的指导意见尤为重要。

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首先,要完成一个权威准确的基因检测,确保有EGFR基因突变;

然后,找到专业的医学团队,解读基因检测报告;

最后,请临床经验丰富的专家给出治疗指导建议及用药选择。

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Christopher G. Azzoli

职 称:内科教授

就职医院:哈佛大学医学院附属麻省总医院

擅长领域:胸部肿瘤;胸腺瘤;间皮瘤;食道癌;肺癌

详细介绍

Dr. Azzoli 博士毕业于约翰霍普金斯大学医学院,临床医学博士,曾于约翰霍普金斯医院担任住院医师,纪念斯隆凯特琳癌症研究中心研究员。

美国内科学委员会委员

美国内科学委员会内科肿瘤学会委员

现任美国临床肿瘤协会临床操作指导委员会主席

研究兴趣:各期肺癌新药的开发,特别擅长是结合药物治疗结合手术或放疗以提高肺癌患者的治愈率;以及发展新的组织和血液检测技术以指导临床治疗。

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赵军 主任医师

北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内科

北京迦南门诊部 胸部肿瘤内科

北京肿瘤医院国际诊疗中心 胸部肿瘤内科

擅 长:胸部多种实体肿瘤、肺癌,经支气管针吸活检纵隔淋巴结,气管镜检查、内科胸腔镜检查及治疗

参考:癌度

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